Sotuletinib (BLZ945) drochloride is a potent, selective and brain-penetrant CSF-1R (c-Fms) inhibitor with an IC50 of 1 nM, showing more than 1,000-fold selectivity against its closest receptor tyrosine kinase homologs[1].
Sotuletinib drochloride 抑制骨髓来源的巨噬细胞 (BMDM) 中 CSF-1 依赖性增殖 (EC50=67 nM)，并降低 CSF-1R 磷酸化，类似于 CSF-1R 抗体阻断。 Sotuletinib drochloride 还降低 CRL-2467 小胶质细胞、Ink4a/Arf•/• BMDM（PDG 遗传背景）和 NOD/SCID BMDM 的活力。重要的是，培养物中的 Sotuletinib drochloride 不影响任何 PDG 衍生肿瘤细胞系（所有 Csf-1r 阴性）或 U-87 MG 人神经胶质瘤细胞的增殖，或 PDG 细胞肿瘤球的形成。因此，Sotuletinib drochloride 对神经胶质瘤细胞没有直接作用，并通过抑制 CSF-1R 扰乱巨噬细胞的存活[1]。
小鼠用 Sotuletinib drochloride 或载体处理，并评估无症状存活率。载体处理队列的中位生存期为 5.7 周。Sotuletinib drochloride 显着提高了长期生存率，64.3% 的小鼠存活至 26 周试验终点。选择此终点是因为 Ink4a/Arf•/• 小鼠在约 30 周时开始出现自发性肿瘤，包括淋巴瘤和肉瘤。 Sotuletinib drochloride 的长期耐受性良好，没有明显的副作用，这与组织病理学研究一致。组织学分级显示所有载体处理的小鼠均存在高级侵袭性神经胶质瘤。相比之下，接受 Sotuletinib drochloride 处理的动物的肿瘤恶性程度明显降低，并且在终点时 55.6% 的无症状小鼠无可检测到的病变[1]。接受 Sotuletinib drochloride 处理的小鼠在宫颈肿瘤和相关间质中显示 CSF1R 染色减少，CSF1R+ 间质巨噬细胞相对于载体处理的小鼠显着减少 (P<0.05)[2] 。
[1]. Pyonteck SM, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72.
[2]. Strachan DC, et al. CSF1R inhibition delays cervical and mammary tumor growth in murine models by attenuating the turnover of tumor-associated macrophages and enhancing infiltration by CD8+ T cells. Oncoimmunology. 2013 Dec 1;2(12):e26968.